Speciale Menopausa 2023
Caratteristiche fisiopatologiche, cliniche e linee di indirizzo dei trattamenti
La menopausa non è una malattia e non necessita pertanto di una terapia, tuttavia alcune donne possono risentire del calo di estrogeni e manifestare sintomi per i quali la terapia ormonale sostitutiva (TOS) comporta sollievo ed un vantaggio in termini di rapporto rischio-beneficio. Le Linee Guida Nazionali e Internazionali costituiscono un valido supporto per una scelta personalizzata della TOS.
La TOS e le controversie post-WHI (Cagnacci 2019, AIFA)
Dopo un iniziale entusiasmo nei primi anni dall’immissione in commercio, la prevalenza d’uso della TOS è diminuita significativamente a seguito della pubblicazione, nel 2002, dei risultati dello studio statunitense “Women’s Health Initiative” (WHI), che evidenziava un aumento del rischio di cardiopatie coronariche, ictus, tromboembolie polmonari e tumori del seno, nelle donne che ne facevano uso. La TOS si rivelava inoltre inefficace nella prevenzione del declino cognitivo. La controversia tuttavia non terminava qui, in quanto lo studio WHI è stato criticato negli anni successivi perché i risultati non erano applicabili a donne di età più giovane e con meno fattori di rischio cardiovascolare rispetto a quelle considerate dallo studio; si sarebbe sopravvalutato il rischio (relativo) mammario e sottovalutati i benefici: riduzione del rischio di fratture e tumori del colon. Le donne incluse nello studio avevano un’età media > 63 anni, avevano superato la menopausa da più di 10 anni, molte erano asintomatiche e infine vi era un solo preparato in studio: estrogeni coniugati (ECC, da soli o in associazione a medrossiprogesterone acetato (MPA). Non si conoscevano quindi dati sul rapporto rischio beneficio di altre formulazioni, dosaggi, vie di somministrazione. Tuttavia queste “contro-informazioni” non hanno avuto la stessa risonanza mediatica dei dati negativi relativi alle prime valutazioni del WHI e la diffidenza delle donne e dei medici non si è ridotta. Molte donne hanno abbandonato la TOS e l’adesione alle nuove assunzioni è drasticamente diminuita.
Cosa è accaduto dopo il crollo dell’adesione alla TOS?
Ciò che si è osservato non ha rispecchiato le attese in termini di diminuzione di morti per cause cardiovascolari, tumori del seno e altre cause. Soprattutto si sono osservate importanti differenze tra i diversi paesi, a conferma dell’impatto considerevole dello stile di vita e dell’alimentazione, molto diverso da paese a paese.
Tumore al seno: in California, Germania, Francia, Canada, Australia si è osservata una diminuzione delle diagnosi, mentre in Italia, Spagna e Olanda non si è osservata alcuna diminuzione delle diagnosi. Questo riscontro conferma che l’eziologia dei tumori è complessa, multifattoriale e ancora in parte sconosciuta, pertanto sarebbe semplicistico ricondurla alla sola assunzione di ormoni. Inoltre, la differenza nei sistemi di screening e diagnosi precoce nei diversi paesi può avere giocato un ruolo determinante. In particolare in Italia negli ultimi anni sono state incluse sempre di più donne giovani, con una maggiore frequenza degli esami, e questo ha portato come conseguenza ad un aumento delle diagnosi.
Rischio cardiovascolare: dopo la menopausa si osserva un aumento di eventi cerebro- cardiovascolari (IMA, ictus), specie nelle donne con sintomi vasomotori severi, che presentano un ispessimento della media, dell’intima e una disfunzione endoteliale.
Lo studio WHI non aveva evidenziato alcuna riduzione del rischio, ma è bene precisare che la TOS veniva somministrata anche a donne asintomatiche. Una successiva rianalisi dei dati ha confermato un ruolo protettivo della TOS nelle donne sintomatiche, se somministrata entro 10 anni dalla menopausa, sia in termini di rischio coronarico che di tutte le cause di mortalità. Dopo la sospensione della TOS si è osservato un aumento delle morti femminili per IMA e ictus, specie sotto i 60 anni di età, ma anche in questo caso con differenze nei diversi paesi, differenze verosimilmente riconducibili anche allo stile di vita.
Osteoporosi: la TOS riduce il turnover ed il riassorbimento osseo, aumentando la densità minerale ossea. Questo si traduce in una riduzione del rischio di fratture vertebrali e del femore di circa 34%, secondo quanto riportato da diversi studi. L’efficacia della TOS nella prevenzione delle fratture è stata confermata da diversi studi, che hanno evidenziato un aumento delle stesse nelle donne che avevano sospeso la TOS.
L’ipotesi del “timing” per un rapporto favorevole rischio-beneficio nella TOS
Una crescente mole di evidenze mostra un rapporto rischio/beneficio differente a seconda del tipo di estrogeni e progestinici usati, di modalità di somministrazione e del timing della terapia.
L’ipotesi del “timing” suggerisce che gli effetti cardiovascolari della TOS sarebbero diversi a seconda dell’epoca post-menopausale di inizio del trattamento. La terapia sarebbe vantaggiosa (salvo controindicazioni individuali), in termini di rapporto beneficio-rischio complessivo, nella prima decade dell’età post-menopausale (entro 10 anni dalla menopausa e fino a 60 anni di età) e svantaggiosa in seguito. Questo perché la TOS avrebbe effetti benefici su un endotelio relativamente sano (“healthy endotelium hypothesis”), mentre potrebbe avere effetti negativi su un endotelio già compromesso dal processo aterosclerotico, come quello che si riscontra dopo i 60 anni.
La decisione di protrarre la TOS oltre i 60 anni deve essere il risultato di un’analisi complessiva rischi-benefici, modulando il dosaggio e la via di somministrazione. La dose dovrebbe essere proporzionalmente ridotta con l’avanzare dell’età, passando progressivamente dai dosaggi standard adatti all’età perimenopausale a dosaggi inferiori. Inoltre, per compensare l’effetto dell’età sul rischio trombotico, dopo i 65 anni sarebbe opportuno privilegiare la somministrazione transdermica. Infine, in presenza di disturbi causati dall’atrofia vaginale, nelle donne di età>60 anni, si raccomanda l’uso di prodotti locali (prasterone, ospemifene).
Alla luce di queste nuove evidenze, le Raccomandazioni e le Linee Guida Nazionali e Internazionali, sono state aggiornate per supportare i clinici ad un approccio corretto nell’uso della TOS, al fine di consentire la massima efficacia a fronte di un rischio trascurabile. Sicuramente la TOS non è adatta a tutte le donne in post-menopausa, ma non andrebbe nemmeno negata a tutte indiscriminatamente.
Principi generali per una corretta prescrizione della TOS
Il rapporto tra i benefici ed i rischi della TOS non è assoluto ed univoco ma varia in funzione della selezione delle donne, il momento di inizio, la formulazione, la dose e la via di somministrazione.
La TOS non deve essere consigliata in assenza di una precisa indicazione, come ad esempio la presenza di sintomi vasomotori o urogenitali e in assenza di controindicazioni. La tabella seguente riporta i principi generali di prescrizione della TOS.
- Selezione delle donne
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- Trattare le donne sintomatiche
- Timing
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- Mantenere l’effetto degli estrogeni endogeni
- Inizio precoce
- Personalizzazione
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- Non esiste il dosaggio ideale
- Diverse combinazioni hanno caratteristiche peculiari
- Ridurre il dosaggio con l’età
Controindicazioni alla TOS
Alcune condizioni molto frequenti quali la fibromatosi uterina, l’endometriosi, il diabete mellito, l’ipercolesterolemia, l’ipertrigliceridemia, il fumo, l’ipertensione e l’obesità, non devono essere considerate controindicazioni in assoluto ma solo indicazioni ad una più stretta personalizzazione di dosaggi e schemi di trattamento, utilizzando bassi dosaggi e/o terapie transdermiche.
Le controindicazioni assolute sono invece elencate di seguito:
- Sanguinamento uterino anomalo non investigato
- Carcinoma della mammella
- Carcinoma endometriale ormonosensibile tipo I
- Iperplasia endometriale non trattata
- Patologia coronarica e cerebrovascolare (ad es. angina, infarto del miocardio, ictus)
- Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare)
- Malattie epatiche croniche o in atto, fino al ritorno alla normalità dei test di funzionalità epatica;
- Porfiria cutanea tarda
- Otosclerosi
- Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
- Rifiuto della donna informata.
Algoritmo decisionale per la prescrizione della TOS tratto dalle Raccomandazioni SIM-SIGITE
Efficacia della TOS nel breve termine
La TOS è il trattamento più efficace attualmente disponibile per i sintomi vasomotori e l’atrofia urogenitale. Anche i dolori articolari diffusi, la labilità emotiva e i disturbi del sonno possono migliorare con la TOS. Studi recenti hanno evidenziato una possibile relazione tra sintomi vasomotori e rischio cardiovascolare, pertanto, se una donna in perimenopausa lamenta una sintomatologia che interferisce con le attività quotidiane e la qualità di vita, è raccomandato valutare la proposta di usare la TOS.
Efficacia della TOS nel lungo termine
Gli effetti della TOS nel lungo termine riguardano soprattutto il rischio cardiovascolare, l’osteoporosi, il declino cognitivo. Tuttavia la prevenzione non rappresenta di per sé una indicazione alla TOS.
Rischio cardiovascolare
La TOS riduce il rischio di diabete e ha effetti positivi su altri fattori di rischio per malattia cardiovascolare come il profilo lipidico, la pressione arteriosa, la distribuzione del grasso corporeo e la sindrome metabolica. La maggior parte degli studi, sia osservazionali che randomizzati, evidenzia i potenziali benefici della TOS nel ridurre il rischio di malattia coronarica, la mortalità cardiaca e la mortalità per tutte le cause, se iniziata in donne con sintomatologia climaterica, altrimenti sane, senza malattie cardiovascolari, al di sotto dei 60 anni o entro i 10 anni dall’inizio della menopausa (“window of opportunity”).
La TOS iniziata a dosaggi standard nella donna oltre i 65 anni e nelle donne con patologie cardiovascolari preesistenti può determinare un aumento del rischio cardiovascolare.
Osteoporosi
La TOS è indicata per la prevenzione dell’osteoporosi e delle fratture correlate nelle pazienti con menopausa precoce e nelle donne in post-menopausa tra i 50 e i 60 anni o entro 10 anni dall’inizio della menopausa con rischio di frattura. Nella donna con più di 60 anni non è raccomandato iniziare la TOS con il solo scopo di prevenire le fratture da osteoporosi.
Funzioni cognitive
Studi osservazionali dimostrano che la TOS può avere benefici, compreso una diminuzione del rischio di demenza, se somministrata a donne prima dei 60 anni, mentre nelle donne più anziane può aumentare il rischio di Malattia di Alzheimer.
Tuttavia la TOS non deve essere prescritta al solo scopo di prevenzione dell’Alzheimer e non migliora i sintomi cognitivi delle donne con Alzheimer.
Mortalità per tutte le cause
I dati degli studi non hanno evidenziato una riduzione della mortalità per tutte le cause nelle donne che fanno uso di TOS, tuttavia l’analisi condotta con stratificazione per fasce d’età, ha evidenziato come anche la mortalità per tutte le cause risenta positivamente del “timing”, con una diminuzione in caso di assunzione prima dei 60 anni.
Effetti indesiderati della TOS
La comparsa degli effetti collaterali può essere determinata dal dosaggio, dal tipo e/o dalla via di somministrazione utilizzata, pertanto possono essere attenuati da un cambiamento della formulazione. I più comuni sono riportati di seguito.
- Sanguinamenti anomali
- Tensione/dolore mammario
- Nausea, gonfiore addominale, dolori pelvici
- Cefalea, irritabilità, depressione, difficoltà a concentrarsi
- Ritenzione di liquidi/aumento di peso
Aspetti di counselling
La TOS deve essere considerata parte di una valutazione clinico-terapeutica integrata che includa raccomandazioni sullo stile di vita, la dieta, l’esercizio fisico, per il mantenimento o il raggiungimento di uno stato di salute e di benessere ottimale. È consigliabile spiegare in termini comprensibili i benefici ed i rischi della TOS, utilizzando i valori del rischio assoluto e non del rischio relativo, che possono generare confusione e inutili allarmismi, se non adeguatamente contestualizzati. Un altro concetto che crea confusione è quello della correlazione, che non deve essere confuso con la causalità, anche in questo caso generando terrore e diffidenza.
Sarebbe auspicabile utilizzare materiale iconografico e opuscoli per ottenere un consenso realmente informato. Non è raccomandato invece ottenere un consenso informato scritto e firmato dalla donna.
Conclusioni
Dopo i primi anni di entusiasmo per il trattamento con la TOS, identificata in modo improprio come l’elisir di giovinezza, più che di salute, si è assistito negli anni successivi ad una profonda delusione e sfiducia, sia da parte dei medici che delle donne, a seguito della pubblicazione dei dati dello studio WHI, che evidenziavano un aumento del rischio di tumori della mammella ed eventi cerebro-cardiovascolari nelle donne che assumevano TOS. La parola d’ordine nella prescrizione era quindi: solo se strettamente necessario, al dosaggio minore possibile, per il minor tempo possibile (al massimo 5 anni). Negli ultimi anni, a seguito di nuove evidenze che mettevano in luce le differenze degli effetti della TOS a seconda dell’età di inizio dell’assunzione, degli anni dalla menopausa, dalla presenza di sintomi da carenza estrogenica e da fattori di rischio individuali (peso, pressione, diabete, stile di vita), sono state aggiornate le Linee Guida Nazionali e Internazionali, supportate dall’ipotesi del timing. Si ritiene che la TOS possa avere un effettivo vantaggio se somministrata alle donne di età <60 anni e/o entro 10 dall’ultimo ciclo, in presenza di sintomi.
Al di là di questi principi generali, non può tuttavia mancare la personalizzazione e la modulazione del dosaggio nel tempo. Non esiste composto o dosaggio adatto per tutte le donne a qualsiasi età.
Fonti
- L’informazione sulla terapia ormonale post menopausale. BIF. 2008; 4: 166-171
- Cagnacci A, Gambacciani M, et al. Raccomandazioni sulla terapia ormonale sostitutiva in menopausa. Minerva Ginecologica. 2020. DOI: 10.23736/S0026-4784.19.04500-3
- Cagnacci A, Venier M. The Controversial History of Hormone Replacement Therapy. Medicina 2019, 55, 602; doi:10.3390/medicina55090602
- Chester RC, et al. What the Women’s Health Initiative has taught us about menopausal hormone therapy. Clin Cardiol. 2018; 41:247–252
- Howard N. Hodis, MD. Menopausal Hormone Replacement Therapy and Reduction of All-Cause Mortality and Cardiovascular Disease: It’s About Time and Timing. Cancer J. 2022;28(3): 208–223
- North American Menopause Society. NAMS Position Statement. Menopause: The Journal of The North American Menopause Society. Menopause. 2022; 29 (7): 767-794
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