Focus su prasterone: nuove evidenze

Luglio 2019

Prasterone è un trattamento locale specifico per la vulvo-vaginite atrofica (VVA).

 

Prasterone: razionale d’impego

Prasterone (deidroepiandrosterone-DHEA), è un precursore steroide inattivo, che viene convertito in estrogeni e androgeni a livello vaginale¹. Il preparato in commercio, nella formulazione in ovuli da 6.5 mg ciascuno (0.50%), è biochimicamente e biologicamente identico al DHEA umano endogeno².

Il razionale d’impiego clinico del prasterone si basa sull’evidenza che non solo gli estrogeni, ma anche gli androgeni contribuiscono al mantenimento del trofismo e della funzionalità della sfera sessuale e dei genitali femminili¹. Ricordiamo inoltre l’importante ruolo degli androgeni in tutte le fasi della risposta sessuale, in particolare nella stimolazione del desiderio.

La sintesi di estrogeni e androgeni a partire dal DHEA avviene nei tessuti periferici. Questo meccanismo viene definito intracrino, in contrapposizione ai meccanismi endocrini^3-5. Gli ormoni prodotti dalla biosintesi intracrina non vengono immessi nella circolazione generale e di conseguenza non possono agire a livello di altri tessuti, al di fuori di quello in cui vengono sintetizzati, con evidenti vantaggi in termini di sicurezza ^3-5.

 

Prasterone: meccanismo d’azione

Gli estrogeni prodotti localmente con meccanismo intracrino, provocano un aumento del numero di cellule superficiali e intermedie e una riduzione del numero di cellule parabasali nella mucosa vaginale. Inoltre, si osserva una diminuzione del pH vaginale che facilita la crescita della normale flora batterica².

 

Prasterone: proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Prasterone, somministrato per via vaginale, penetra nelle cellule vaginali e viene trasformato in piccole quantità specifiche per cellula di estrogeni e di androgeni, a seconda del livello di enzimi espressi in ciascun tipo di cellula. Gli effetti benefici sui sintomi e sui segni di atrofia vulvo-vaginale sono esercitati attraverso l’attivazione dei recettori vaginali per estrogeni e androgeni. La somministrazione di un ovulo al giorno comporta dopo 7 giorni una Cmax di  4,4 ng/ml e una AUC media di 56,2ng h/ml².

 

Distribuzione

La distribuzione di prasterone (esogeno) intravaginale è principalmente locale, l’esposizione sistemica, specialmente per i metaboliti, rimane entro i valori normali caratteristici della postmenopausa².

 

Biotrasformazione

Il prasterone esogeno è metabolizzato allo stesso modo del prasterone endogeno².

 

Evidenze di letteratura sull’efficacia clinica e sulla sicurezza di prasterone nella VVA

I dati clinici di efficacia e sicurezza su prasterone derivano da un’ampia casistica (complessivamente più di 2000 donne), ottenuta da 3 studi pivotali [di cui due randomizzati, in doppio cieco vs placebo, della durata di 12 settimane (ERC 231 ed ERC-238) e uno in aperto, di 52 settimane (ERC-230)]^3-8e da altri studi di fase 3, multicentrici, randomizzati, controllati, in doppio cieco verso placebo, della durata di 12 settimane. Le donne arruolate avevano un’età compresa tra 40 e 80 anni, con diagnosi confermata di VVA sintomatica.

 

 

Efficacia clinica

Un’analisi integrata dei dati dei 3 studi pivotali ha evidenziato nelle donne trattate con il prasterone, un significativo miglioramenti rispetto al gruppo placebo nei seguenti parametri⁵:

• Una diminuzionedella percentuale di cellule parabasali del 35.1% (p<0.0001)
• Un incremento della percentuale di cellule superficiali del 7.7% (p<0.0001)
• Una diminuzionedel pH vaginale di 0.72 unità pH (p<0.0001)
• Una riduzionedella dispareunia del 48. 9% (p<0.0001)
• Un miglioramento della secchezza vaginale moderata-severa 27% (p<0.0001)
• Un miglioramento delle secrezioni vaginali e delle caratteristiche dell’epitelio (integrità, spessore, colore) (P=0.0002)

Lo studio in aperto di 52 settimane ha evidenziato che alcuni sintomi come la dispareunia, il prurito e la secchezza vaginale, migliorano ulteriormente dopo la 12° settimana³.

 

Nei due studi pivotali randomizzati, il sintomo più fastidioso, la dispareunia (endpoint co-primario), era migliorato rispetto al basale in modo statisticamente significativo, dopo 12 settimane di trattamento, come si evince dalla seguente tabella:

Dispareunia
	INTRAROSA	PLACEBO	VALORE p
Studio 1	-1,27	-0,87	0,0132
Studio 2	-1,42	-1,06	0,0002

Analisi primaria di efficacia. Variazione della dispareunia alla settimana 12 rispetto al basale (popolazione ITT; LOCF). 

 

Il miglioramento della sessualità è stato confermato anche da un questionario compilato dai partner.

 

Prasterone: tollerabilità e sicurezza

Unitamente all’efficacia clinica, prasterone ha dimostrato una buona tollerabilità. Unico effetto indesiderato sono state le perdite vaginali, che dipendono dallo scioglimento del grasso solido usato come veicolo e non implicano la necessità di sospendere il trattamento².

La sicurezza di prasterone è garantita dall’assenza di effetti ormonali sistemici. Questo aspetto è importante per il mantenimento dell’aderenza ad una terapia prolungata come nel caso della VVA, in considerazione della reticenza di molte donne ad assumere ormoni dopo la menopausa o della presenza di controindicazioni all’assunzione di estrogeni.

 

Sicurezza endometriale

Sulle 389 biopsie endometriali valutabili al termine dello studio in aperto, dopo 52 settimane di trattamento non sono state segnalate anomalie istopatologiche nelle biopsie³. L’atrofia endometriale è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento, grazie all’essenza di enzimi, come l’aromatasi, atti alla trasformazione del DHEA in estrogeno. Il meccanismo intracrino di trasformazione del DHEA garantisce quindi efficacia locale e sicurezza periferica^7,9.

 

Prasterone: accettabilità

Uno studio di 12 settimane, condotto su 373 donne sottoposte a trattamento con prasterone o placebo, per dispareunia da VVA, ha valutato l’accettabilità e la soddisfazione d’uso del farmaco che è risultata molto elevata (92-94%). La modalità di somministrazione incontrava la confidenza delle donne con il proprio corpo¹⁰.

 

Fonti

1. Traish AM et al. Role of Androgens in Female Genitourinary Tissue Structure and Function: Implications in the Genitourinary Syndrome of Menopause. Sex Med Rev. 2018; 6 (4):558–571
2. Intrarosa: riassunto delle caratteristiche del prodotto
3. Labrie F et al. Prasterone has parallel beneficial effects on the main symptoms of vulvovaginal atrophy: 52-weekopen-label study. Maturitas. 2015; 81:46–56
4. Labrie F et al. Efficacy of intravaginal dehydroepiandrosterone (DHEA) on moderate to severe dyspareunia and vaginal dryness, symptoms of vulvovaginal atrophy, and of the genitourinary syndrome of menopause. Menopause: The Journal of The North American Menopause Society. 2016; 23, (3): 243-256
5. Labrie F et al. Combined data of intravaginal prasterone against vulvovaginal atrophy of menopause. Menopause: The Journal of The North American Menopause Society. 2017; 24 (11): 1246-1256
6. Archer DF. Dehydroepiandrosterone intravaginal administration for the management of postmenopausal vulvovaginal atrophy  J Ster Biochem Mol Biol 2015;145:139–43
7. Portman DJ et al. Lack of effect of intravaginal dehydroepiandrosterone (DHEA, prasterone) on the endometrium in postmenopausal women. Menopause.2015;22(12): 1289‒95
8. Ke Y. et al. Serum steroids remain within the same normal postmenopausal values during 12-month intravaginal 0.50% DHEA. Horm Mol Biol Clin Investig. 2015 Dec;24(3):117-29
9. Martel C et al. Serum steroid concentrations remain within normal postmenopausal values in women receiving daily 6.5 mg intravaginal prasterone for 12 weeks. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 159. 2016; 142–153
10. Montesino M et al. Evaluation of the acceptability of intravaginal prasterone ovule administration using an applicator. Gynecol Endocrinol. 2016;32(3):240-5

 

A cura del Dott. Rocco Gallicchio, Specialista in Ginecologia e Ostetricia, Milano

 

 

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