Dott. Stefano Lello Ginecologia Endocrinologica, Fisiopatologia della Menopausa ed Osteoporosi IDI-IRCCS, Roma
Una review sui fitoestrogeni particolarmente esaustiva dall’epidemiologia all’utilizzo pratico. Confronti tra dieta orientale ed occidentale ed effetti sulla sintomatologia postmenopausale, sull’apparato cardiovascolare, sull’osteoporosi, Ca della mammella e dell’endometrio.
L’interesse per i fitoestrogeni nasce oltre che dal riscontro di una minore incidenza di vari sintomi e patologie nelle popolazioni asiatiche, anche dall’osservazione di un “controllo della fertilità” e di effetti sull’ovaio in pecore australiane rese infertili da un’alimentazione a base di abbondanti quantità di Trifolium subterraneum (vegetale ricco di fitoestrogeni), e con presenza di cisti ovariche ed endometriosi (condizione denominata “malattia del trifoglio”).
Analogamente, si scoprì che le quaglie della California subirono la regolazione della loro fertilità anche in base al contenuto di fitoestrogeni nella dieta.
Epidemiologia
Le osservazioni epidemiologiche hanno evidenziato un’incidenza significativamente minore in alcune popolazioni di vampate e sudorazioni in postmenopausa e di tumori del colon, ell’endometrio e della mammella. La differenza nell’incidenza di questi sintomi e di queste patologie è stata messa in relazione anche con fattori nutrizionali, e in particolare con il diverso apporto di fitoestrogeni della dieta, rappresentato soprattutto dalla percentuale di soia ingerita quotidianamente.
Struttura chimica
Dal punto di vista chimico, i fitoestrogeni sono, come indicato dalla loro denominazione, composti ad attività estrogenica presenti nel mondo vegetale. La presenza di un gruppo fenolico nella loro molecola caratterizza la struttura di tali composti, che presentano un’attività di tipo debole se confrontata con l’estradiolo naturale, ma che sono comunque in grado di legarsi e interagire con il recettore estrogenico. Dal legame tra fitoestrogeno e recettore estrogenico (ER) può scaturire un’ attività di tipo agonista o antagonista, a seconda del pattern estrogenico del soggetto.
Dal punto di vista chimico, i fitoestrogeni possono essere divisi in Lignani, Isoflavoni e Cumestani. Tra questi, gli isoflavoni, rappresentati da genisteina e daidzeina, sono il gruppo più importante dal punto di vista clinico. In natura sono presenti oltre 1000 tipi di Fitoestrogeni: epidemiologia, anche se quelli più importanti sono i seguenti: daidzeina, genisteina, formononetina, biocianina. La formononetina e la biocianina rappresentano la forma metilata, rispettivamente, di daidzeina e genisteina.
Le formule di struttura dei principali isoflavoni consentono di apprezzare la presenza di siti molecolari dove si attaccano i gruppi metilici (evidenziati dal cerchio rosso nella figura) presenti nella formononetina e nella biocianina. Il confronto tra le formule di struttura consente di evidenziare le somiglianze chimiche tra i fitoestrogeni e l’estradiolo endogeno di origine ovarica, l’estrogeno con maggior potenza di azione. Si può, quindi, comprendere come sia possibile, per i fitoestrogeni, interagire con i siti recettoriali estrogenici.
Farmacocinetica
Come per tutti i composti dotati di attività ormonale, la farmacocinetica riveste un ruolo fondamentale nell’ attività biologica dei fitoestrogeni. I fitoestrogeni, dopo ingestione per via orale, vengono rapidamente assorbiti a livello intestinale. Analogamente a quanto si configura per gli estrogeni classici, entrano nel circolo ematico in forma libera o legata (per es la genisteina è legata a un solfato o d un glucuronide). L’escrezione avviene soprattutto per via renale. La distribuzione degli isoflavoni e dei lignani è ubiquitaria (plasma, urine, saliva, feci, aspirati mammari, ecc.) Gli isoflavoni, la classe di fitoestrogeni clinicamente più importante, vengono ingeriti solitamente come forme glicosidiche. Vengono poi trasformati in forma aglicidica a livello gastrico per opera del pH acido o grazie alle glicosidasi intestinali nel tenue. Le forme isoflavoniche sono caratterizzate da alta biodisponibilità, fattore di fondamentale importanza nell’ambito della attività farmacologica di qualsiasi composto. La formononetina e la biocianina vengono rapidamente demetilate nei composti attivi daidzeina e genisteina. Gli isoflavoni sono presenti in natura legati a molecole di glucosio, cosa che li rende idrosolubili, ma solo l’idrolisi del legame glicosidico è in grado di produrre la forma attiva (agliconi). Tale passaggio rappresenta un vero e proprio rate limiting step nella produzione delle forme attive e, quindi, nel determinare l’attività globale del composto.
Forme glicidiche e aglicidiche (gliconi e agliconi).
Le forme aglicidiche degli isoflavoni sono assorbite per 1/3 in forma libera nel circolo, mentre 2/3 vengono metabolizzati dalla flora intestinale del colon, con produzione del metabolita principale, rappresentato dall’equolo. Tali composti possono circolare in forma libera, entrano facilmente nell’ambiente intracellulare (essendo privi del gruppo glicidico) e vengono escreti per via urinaria nell’arco di 24 ore.
Principali fonti alimentari di fitoestrogeni.
Importanti, soprattutto per la dieta delle popolazioni asiatiche, la soia e i suoi derivati, ricchi di isoflavoni.
Il recettore estrogenico (ER)
Il recettore estrogenico (ER) è una struttura intranucleare inducibile da parte del ligando (estrogeno). Se ne conoscono almeno 2 tipi, a e b, con distribuzione ubiquitaria, ma percentualmente differente a seconda dei tessuti considerati. Il legame tra ER ed estrogeno comporta dei cambiamenti conformazionali del complesso ormonerecettore con attivazione di alcune sequenze di DNA e conseguente avvio dei meccanismi trascrizionali. Associate al recettore estrogenico ci sono due funzioni di attivazione della trascrizione: la TAF-1 e la TAF-2. La prima è ligando-indipendente, mentre la seconda si attiva solo in presenza dell’ormone specifico. Tali funzioni svolgono un ruolo importante nel controllo dell’espressione genica estrogeno-indotta. Dopo il legame tra estrogeno (E) e recettore estrogenico (ER), si verifica la formazione di un omodimero che interagisce con gli elementi di risposta estrogenica (ERE) che sono sequenze di DNA associate a ER, con un ampliamento del segnale di trascrizione. Grande importanza in tale processo sembra essere rivestita dalle proteine regolatorie associate all’ ER.
Gli estratti purificati di fitoestrogeni
I fitoestrogeni possono essere assunti con la dieta, come si verifica nelle popolazioni orientali, oppure, come è più frequente anche nel nostro Paese, sotto forma di estratti purificati. Nella dieta delle popolazioni orientali (Giappone), l’assunzione quotidiana di fitoestrogeni è di circa 20-150 mg di isoflavoni al giorno, mentre in occidente tale quantità si riduce a 1-3 mg al giorno. È evidente, quindi, la necessità di una supplementazione di estratti purificati. A testimonianza del maggiore intake dietetico, le donne giapponesi presentano livelli di metaboliti urinari di 100-1000 volte maggiori rispetto alle donne occidentali. L’importanza della dieta è confermata da un “effetto migrazione”: le donne orientali che si sono trasferite in occidente vedono aumentare il loro rischio di cancro mammario progressivamente con il passaggio da una generazione alla successiva. Le vampate sono presenti nel 75% delle donne europee nel primo anno postmenopausale, con un’incidenza a 5 anni che si attesta attorno al 25%. In Giappone l’incidenza è soltanto del 10-20% delle pazienti postmenopausali, dato confermato ulteriormente dal fatto che il termine “vampata” non è traducibile nella lingua giapponese. La supplementazione con farina di soia ha portato una riduzione di circa il 40% dei sintomi in donne in postmenopausa. Chiaramente, i fitoestrogeni appaiono efficaci soprattutto sui sintomi di grado medio-lieve. Nello slidekit vengono riportati i risultati di alcuni tra gli studi più interessanti che hanno evidenziato numerosi risultati positivi su vampate, sudorazioni notturne e altri sintomi della menopausa.
La cardioprotezione estrogeno-dipendente
Numerose osservazioni cliniche suggeriscono che elevate quantità di fitoestrogeni nella dieta potrebbero diminuire il rischio cardiovascolare. La cardioprotezione estrogeno-dipendente sembra essere mediata da diversi meccanismi, come gli effetti sul quadro lipidico, aumentando i livelli di HDL e diminuendo i livelli di LDL, soprattutto i livelli di LDL ossidate, che sono più importanti nel processo di formazione della placca aterosclerotica. Inoltre, l’aumento di produzione di fattori con azione di tipo vasodilatatorio, come l’ossido nitrico, e la diminuzione di altri fattori con azione vasocostrittrice, come l’endotelina, sembrano avere un ruolo altrettanto importante. I fitoestrogeni sembrano possedere attività in grado di esplicare un possibile effetto cardioprotettivo, come la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e della forma ossidata, che, come è noto, risulta avere un ruolo importante nei processi dell’aterogenesi. Inoltre, i fitoestrogeni sono in grado di diminuire i livelli dei trigliceridi. Non sembrano esercitare effetti significativi sulla frazione HDL del colesterolo, pur essendoci una tendenza all’aumento. I fitoestrogeni sembrano avere un effetto simile agli estrogeni sull’endotelio. Infatti, se introdotti in alte quantità con la dieta sotto forma di isoflavoni, possono normalizzare la risposta paradossa all’acetilcolina (Ach) delle coronarie aterosclerotiche di scimmie femmine e diminuire la formazione della placca aterosclerotica.
Fitoestrogeni e osteoporosi
Nella definizione di osteoporosi, malattia con grande impatto medico, sociale ed economico, l’attenzione è incentrata sulla diminuzione della massa ossea e sul deterioramento della microstruttura dell’osso, fattori che espongono a un aumento del rischio di frattura. Nel mondo sono ben 75 milioni i soggetti colpiti da osteoporosi, mentre in Italia il numero è di circa 4 milioni, per una spesa sanitaria correlata di circa 3.000 miliardi all’anno. La presenza di una frattura osteoporotica comporta un aumentato rischio di ulteriori fratture. Nelle popolazioni asiatiche, dal punto di vista epidemiologico si rileva una minore incidenza sia di osteoporosi che di fratture osteoporosi-correlate rispetto alle popolazioni occidentali. Questi dati evidenziano sia l’importanza a livello sociale ed economico dell’osteoporosi sia l’interesse per i fattori, come la presenza dei fitoestrogeni nella dieta asiatica, che possono diminuire il drammatico impatto di tale patologia. Vai allo slidekit per approfondire che ruolo abbia la supplementazione di fitoestrogeni e/o di proteine della soia nell’aumento della densità minerale ossea (BMD) come documentato da alcuni studi attuali.
Fitoestrogeni e cancro al seno: effetto protettivo ?
Per quel che riguarda il cancro della mammella è noto come l’obesità sia un fattore predisponente a tale patologia, mentre, sempre sul versante nutrizionale, una dieta ricca di fitoestrogeni sembra poter avere un effetto protettivo. In tal senso bisogna ricordare che le donne cinesi e giapponesi hanno un’incidenza minore di cancro della mammella (circa 1/10) rispetto alle donne occidentali. Viceversa, donne orientali sottoposte a dieta di tipo occidentale sviluppano un’incidenza sovrapponibile di tumore mammario rispetto alle donne occidentali. Le donne giapponesi con cancro della mammella presentano generalmente una prognosi migliore rispetto alle donne occidentali. Inoltre, sembrano più frequenti le forme di cancro “in situ”, cioè quelle che esprimono minore invasività, ed è presente una minore tendenza alla metastatizzazione. Tali rilievi potrebbero suggerire un effetto almeno parzialmente soppressivo da parte dei fitoestrogeni sulla progressione cellulare tumorale. I dati attualmente a disposizione sono tuttavia contrastanti e non consentono di giungere a conclusioni definitive.
Fitoestrogeni e cancro dell’endometrio
Per quanto riguarda il rapporto tra fitoestrogeni e cancro dell’endometrio, giova ricordare che l’incidenza di tale patologia è molto differente nelle donne orientali (2/100.000 in Giappone) rispetto, ad esempio, alle donne statunitensi (25/100.000). Anche in questo caso potrebbe essere in gioco l’effetto antiestrogenico esercitato dai fitoestrogeni. Le attività che potrebbero suggerire un effetto protettivo dei fitoestrogeni sul cancro si riferiscono all’inibizione di attività enzimatiche correlate con la proliferazione cellulare, con l’attività di tipo antiossidante, con la riduzione della formazione dei radicali liberi, e con l’aumento della produzione a livello epatico di SHBG, con riduzione della frazione libera circolante di estradiolo libero.
Fitoestrogeni: note conclusive
Da quanto esposto, risulta chiaro l’interesse che possono suscitare i fitoestrogeni, composti funzionalmente correlati agli estrogeni endogeni. È evidente come i fitoestrogeni siano da considerare allo stato attuale delle conoscenze come integratori. La quantità e la qualità degli alimenti introdotti con la dieta e/o degli estratti ad alto contenuto di isoflavoni sembrano giocare un ruolo fondamentale nel determinare gli effetti dei fitoestrogeni, anche in considerazione di una certa variabilità della risposta a livello individuale. Mentre gli effetti sul sistema cardiovascolare sono abbastanza chiari (anche se sono ancora da dimostrare i possibili conseguenti effetti benefici sulla patologia cardiovascolare), restano da stabilire con certezza quelli su metabolismo osseo e sistema nervoso centrale. Molto interessante e denso di prospettive future appare il ruolo dei fitoestrogeni nella protezione dal cancro, visti i numerosi meccanismi che tali composti sembrano in grado di attivare in tal senso, ma è necessario aspettare dati certi. Resta da stabilire l’innocuità di una somministrazione fin dalla età giovanile, probabilmente in grado di esercitare il massimo potere preventivo sulle patologie che si sviluppano nel corso degli anni. Utile, nei limiti di una moderata efficacia, può essere la somministrazione di fitoestrogeni negli anni menopausali, in donne con sintomi neurovegetativi che non accettano il trattamento ormonale farmacologico.
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