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I test genetici BRCA/1 BRCA/2 nella prevenzione e nel trattamento del carcinoma ovarico

Il tumore ovarico è il secondo tumore ginecologico per frequenza, ma il primo per mortalità, in quanto viene generalmente diagnosticato in fase avanzata. Le donne che ereditano la mutazione dei geni BRCA/1 e BRCA/2, hanno un rischio aumentato (rispettivamente del 40% e del 18%), di ammalarsi rispetto alla popolazione generale nel corso della vita. L’esecuzione dei test genetici consente di identificare forme precoci e soggetti a rischio, con importanti risvolti terapeutici.

 

Le Raccomandazioni delle Società scientifiche per implementare i test genetici

In questi anni, diverse Società scientifiche hanno pubblicato in collaborazione Raccomandazioni per implementare l’uso dei test genetici nelle donne con carcinoma ovarico o mammario e nei loro familiari.  Quest’anno, il gruppo di lavoro GISS ginecologia oncologica (su mandato SIGO, AOGOI, AGUI, AGITE), ha pubblicato le “Nuove Raccomandazioni per l’esecuzione dei test genetici” , mentre AIOM, SIGU (Società Italiana di Genetica Umana), SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica) e SIAPEC-IAP (Società Italiana di Anatomia Patologica e Citologia Diagnostica), hanno pubblicato le “Raccomandazioni per l’implementazione del test BRCA nelle pazienti con carcinoma ovarico e nei familiari a rischio elevato di neoplasia” (2019).

Tutti sottolineano l’importanza di estendere l’accesso ai test anche ai familiari delle pazienti, con lo scopo di individuare soggetti che hanno ereditato la predisposizione genetica, in modo da avviarli ad un percorso personalizzato di prevenzione. Nelle Raccomandazioni è altresì sottolineata l’importanza del counsellingpsicologico in caso di risultato positivo nei soggetti sani, prima della presa in carico.  La sensibilizzazione dei familiari a rischio per probabile eredità della predisposizione, è forse la parte più delicata, riguarda infatti donne sane, spesso con esperienze traumatiche di un familiare con patologa neoplastica. Oltre ad offrire il test, è bene prospettare subito cosa implica un eventuale risultato positivo, ed è questa la parte più difficile.

 

Epidemiologia del tumore ovarico

Le neoplasie maligne dell’ovaio rappresentano il 15-20% dei tumori ovarici, di cui il 90% viene diagnosticato nelle donne di età>40 anni, con un picco di incidenza tra 50 e 60 anni. L’incidenza delle neoplasie maligne ovariche varia nelle diverse aree geografiche, con tassi più elevati in Europa e Nord America (AIOM 2018). Secondo i dati riportati nel volume “I numeri del cancro in Italia”, redatto dall’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) e dall’Associazione Italiana Registro Tumori (AIRTUM), sono all’incirca 5.200 i nuovi casi annui di malattia in Italia.

 

Fattori di rischio e fattori protettivi del tumore ovarico

Come tutti i tumori, anche il carcinoma ovarico riconosce un’eziopatogenesi multifattoriale; sono stati identificati diversi gruppi principali di fattori di rischio (AIOM, 2018):

 

  1. Fattori genetici ed eredo-familiari

Il ruolo delle mutazioni BCRA /1 e BCRA/2 nello sviluppo di alcuni tumori è noto da tempo. Tali mutazioni, che si possono trasmettere per generazioni, determinano una predisposizione ad ammalare di patologie tumorali, come quelle della mammella e dell’ovaio. La mutazione può derivare sia da parte materna che paterna, con modalità autosomica dominante. Si stima che il 4-11% dei tumori ovarici, in particolare quelli che si manifestano prima dei 50 anni, siano riconducibili a predisposizione genetica per mutazione dei geni BRCA 1 e o BRCA/2 (Pruthi S, 2010).

I criteri per l’invio ad una consulenza genetica, per sospetto di ereditarietà della predisposizione ad ammalare, sono i seguenti:

  • Diversi casi in famiglia di insorgenza precoce di tumore mammario (<50 aa)
  • Un caso di tumore mammario e ovarico in una stessa donna
  • Tumore mammario bilaterale
  • Più di un familiare con tumore mammario o ovarico in età <50 a
  • Tumore mammario maschile
  • Molteplici casi di tumore mammario in diverse generazioni
  • Un familiare con documentata mutazione BRCA/1 o BRCA/2

 

Studi di popolazione hanno evidenziato che pazienti affette da carcinoma ovarico presentano una prevalenza di varianti patogenetiche costituzionali BRCA>10%, indipendentemente dall’età e alla diagnosi e dalla presenza di storia familiare per tumore alla mammella/ovaio. La prevalenza aumenta nelle pazienti con carcinoma sieroso (17-20%) e nelle pazienti platino-sensibili (30-40%).

 

  1. Fattori ormonali

Studi di popolazione hanno dimostrato che ovulazioni ripetute si associano ad un rischio maggiore di contrarre il carcinoma ovarico. Ne consegue che i seguenti fattori ne aumenterebbero il rischio:

 

  • Nulliparità
  • Menarca precoce
  • Menopausa tardiva

 

Secondo alcuni studi, anche l’infertilità correla con un aumento del rischio in quanto verrebbe a meno il fattore protettivo delle gravidanze.
I dati sulla correlazione tra TOS e aumento del rischio sembrano a tutt’oggi molto conflittuali.
Le pazienti con carcinoma mammario hanno un aumentato rischio di sviluppare un tumore dell’ovaio, ad indicare la presenza di fattori eziologici comuni tra le due patologie, soprattutto di tipo genetico e familiare.

La gravidanza sembra giocare un ruolo importante come fattore protettivo (riduzione del 30% circa del rischio), proprio per la riduzione del numero di ovulazioni, così come l’assunzione di contraccettivi orali, che riducono il rischio anche nelle portatrici di mutazione BRCA/1 e BRCA/2, in modo proporzionale alla durata dell’assunzione.

Anche l’allattamento al seno risulta essere un fattore protettivo, come dimostrano i risultati di una ricerca condotta in USA. La protezione è maggiore se l’allattamento è avvenuto in giovane età e perdura circa 30 anni (Modugno F, 2019).

 

  1. Fattori ambientali

Come per tutti i tumori, giocano un ruolo sfavorevole i fattori legati allo stile di vita:

  • Abuso di alcool
  • Obesità
  • Alimentazione ricca di grassi
  • Sedentarietà
  • Fumo

È inoltre descritta una correlazione con l’esposizione a talco e asbesto e maggiore rischio di sviluppare la malattia.

 

 

Il significato dei test genetici

L’esecuzione dei test genetici per l’identificazione delle portatrici di mutazioni dei geni BRCA/ 1 e BRCA/2, ha un duplice significato:

  • identificare soggetti con predisposizione ereditaria, allo scopo di indirizzare a forme personalizzate di prevenzione (primaria o secondaria)
  • identificare le pazienti con maggiore possibilità di risposta a specifiche terapie antitumorali.

Pur essendo questi test in grado di ridurre la mortalità del tumore ovarico, in Italia, attualmente, solo il 63% delle pazienti e dei familiari a rischio lo esegue.

 

Tipologie di test BRCA

Il test BRCA su pazienti con carcinoma ovarico può essere effettuato su sangue periferico (test germinale), oppure su tessuto tumorale (test somatico). Nonostante il test somatico sia più complesso, è preferibile eseguirlo in prima istanza, in quanto in grado di individuare 5-10% di possibili positività che altrimenti sfuggirebbero. In caso di positività del BRCA somatico, andrà poi suggerita la valutazione germinale per estendere la valutazione ai consanguinei (GISS 2020).

L’offerta dei test genetici deve essere accompagnata da un adeguato counselling multidisciplinare alla donna, soprattutto nelle consanguinee non affette da patologia neoplastica, ma portatrici della variante patogenetica BRCA/1 e BRCA/2. Occorre motivare le donne alla sorveglianza, senza indurre ansia, incoraggiandole a seguire i seguenti suggerimenti:

 

 Per il carcinoma della mammella

  • autopalpazione a partire dai 18 anni di età
  • valutazione clinica della mammella ogni 6/12 mesi a partire dai 25 anni
  • RMN con contrasto annuale dai 25 ai 29 anni
  • mammografia annuale con tomosintesi dai 30 anni
  • management individualizzato dopo i 75 anni
  • valutazione personalizzata sulla chirurgia per ridurre il rischio (mastectomia bilaterale profilattica).

 

Per il carcinoma ovarico

  • valutazione multidisciplinare sulla chirurgia per ridurre il rischio (annessiectomia bilaterale a partire dai 35-40 anni per BRCA1 e dai 40-45 anni per BRCA2)
  • seppur non certificato, un programma di sorveglianza con ecografia transvaginale e
  • CA125 (con cadenza ancora non chiaramente definita)
  • discussione con la paziente sui vantaggi/svantaggi dell’isterectomia associata alla annessiectomia bilaterale
  • discussione multidisciplinare, e poi con la paziente, sui benefici della terapia ormonale sostitutiva in post-menopausa.

 

Perché è importante implementare i test genetici

La mortalità per tumore dell’ovaio è diminuita del 3% negli ultimi due anni, ma si potrebbero ottenere risultati migliori estendendo l’accesso ai test genetici. Attualmente, solo il 65% delle donne esegue il test genetico, mentre dovrebbe essere effettuato su tutte le pazienti al momento della diagnosi, per poter definire le migliori strategie terapeutiche e iniziare un percorso di consulenza genetica familiare per consentire l’identificazione di persone sane con mutazione BRCA, nelle quali impostare programmi di sorveglianza o di trattamenti chirurgici per la riduzione del rischio di sviluppare il tumore ovarico.

 

 

Fonti

  • AIOM Linee guida tumori dell’ovaio. 2018
  • Gruppo di Lavoro AIOM – SIGU – SIBIOC – SIAPEC-IAP. Raccomandazioni per l’implementazione del test BRCA nelle pazienti con carcinoma ovarico e nei familiari a rischio elevato di neoplasia. 2019.
  • GRUPPO DI LAVORO GISS GINECOLOGIA ONCOLOGICA SIGO, AOGOI, AGUI, AGITE: TEST GENETICI BRCA/1 BRCA/2: RACCOMANDAZIONI. Sett 2020.
  • Modugno F, et al. Breastfeeding factors and risk of epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2019; 1):116-122
  • Pruthi S, et al. Identification and Management of Women With BRCA Mutations or Hereditary Predisposition for Breast and Ovarian Cancer. Mayo Clin Proc. 2010; 85(12):1111-1120
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