Le benzodiazepine assunte nel primo trimestre di gravidanza aumentano il rischio di aborto… ma anche l’ansia non fa bene

L’assunzione di benzodiazepine nel primo trimestre di gravidanza aumenta la probabilità di aborto, ma i dati di letteratura dimostrano che anche l’ansia materna correla con una maggiore probabilità di esiti avversi della gravidanza; occorre pertanto un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio di questo trattamento.

 

Ansia e insonnia in gravidanza

Ansia e insonnia sono sintomi comuni in gravidanza e circa l’1-5% delle donne ricorre all’uso di benzodiazepine (BDZ)1,2. Ansia e insonnia correlano con una maggiore probabilità di esiti sfavorevoli della gravidanza3. Uno studio di coorte prospettico4, ha evidenziato una correlazione tra ansia, sia generalizzata che insorta specificatamente in gravidanza, e parto pretermine, specie nelle multipare.

 

Effetti delle BDZ in gravidanza

Gli studi sugli effetti delle benzodiazepine in gravidanza non sono numerosi e i dati sono contrastanti5. Da questi dati non emerge una chiara correlazione tra assunzione di BDZ e malformazioni congenite, mentre si evince un aumentato rischio di parto pretermine, basso peso alla nascita e/o basso peso per l’età gestazionale6. Una caratteristica comune delle BDZ è l’elevata liposolubilità, che determina la capacità di queste molecole di attraversare la barriera emato-placentare e di accumularsi nei tessuti fetali, espletando effetti potenzialmente dannosi per il feto e per l’esito della gravidanza. Tali effetti variano in relazione al periodo e alla durata dell’assunzione7.

 

Effetti in caso di assunzione di BDZ nel 1° trimestre

Studi di coorte, meta-analisi, studi caso-controllo non hanno evidenziato, per assunzione sporadica e a dosi terapeutiche, un aumento del rischio di anomalie fetali rispetto all’atteso5. Vi sono sporadiche segnalazioni, tempo e dose dipendenti, di dismorfismo facciale, labio-palatoschisi, anomalie gastro-intestinali (atresia intestinale, stenosi del piloro), anomalie cardiovascolari, alterazioni neurologiche5.

 

I risultati di uno studio pubblicato su JAMA

Recentemente sono stati pubblicati sulla Rivista JAMA2 i risultati di un ampio studio prospettico caso-controllo, condotto in Canada, su un campione di oltre 442.000 donne, di età 15-45 anni, che avevano avuto gravidanze dal 1998 al 2015. Il 6.1 % delle gravidanze erano terminate con un aborto spontaneo (tra la 6° e la 19° settimana); il rischio di aborto spontaneo è risultato quasi doppio nelle donne che avevano assunto BDZ nel primo trimestre rispetto ai controlli, dopo correzione per fattori confondenti come abuso di alcool, tabacco o altre sostanze d’abuso.

Lo studio considerava l’esposizione alle BDZ avvenuta tra il primo giorno dell’ultimo ciclo mestruale e il giorno dell’aborto. La durata media dell’assunzione era 15 giorni. La correlazione con l’aborto spontaneo era statisticamente significativa e dipendeva dal dosaggio giornaliero.

Non sono state riscontrate differenze tra BDZ a breve o a lunga durata d’azione.

 

Come interpretare i risultati dello studio

I dati di questo studio sono sicuramente interessanti e di utilità clinica, tuttavia occorre tenere conto dei limiti nella conduzione dello stesso. Ad esempio, sono state valutate le prescrizioni, alle quali non sempre fanno seguito le assunzioni. Alcuni fattori come quelli genetici, gli stili di vita o la risposta disadattiva allo stress non sono stati valutati. Infine, non è stata fatta una distinzione tra il possibile effetto della patologia psichiatrica, che richiedeva una cura farmacologica, e l’esito della gravidanza2.

 

Effetti in caso di assunzione di BDZ nel 2° e 3° trimestre

L’assunzione di BDZ nell’ultimo periodo di gravidanza può provocare distress neonatale con ipotonia, ipotermia, tremori, cianosi, distress respiratorio, transitorie alterazioni comportamentali, basso peso alla nascita, parto pretermine5.

L’uso cronico di Benzodiazepine in gravidanza è correlato ad alterazioni dello sviluppo psico-motorio nel neonato-bambino; tali dati necessitano tuttavia di conferme e approfondimento con studi a lungo termine, che considerino i potenziali e molteplici fattori confondenti (politerapia, abitudini di vita, fumo, alcool)5.

 

Benzodiazepine ed effetti teratogeni

Gli studi a oggi disponibili non consentono di trarre considerazioni conclusive sulla correlazione tra assunzione di BZD e malformazioni fetali8. È importante sottolineare che dagli studi a oggi disponibili non è sempre possibile risalire al periodo della gravidanza in cui vi è stata l’esposizione al farmaco, al dosaggio utilizzato e alla durata della terapia, di conseguenza non è possibile avere certezza della correlazione con gli effetti teratogeni delle BDZ, considerando che il periodo di maggiore suscettibilità per l’insorgenza di malformazioni è nelle prime 8 settimane. Alcuni autori hanno esaminato in una revisione critica dei dati di letteratura, la correlazione tra singole molecole e malformazioni fetali9. È emerso che lorazepam sembra associato ad un aumentato rischio di malformazioni del tratto gastroenterico, mentre diazepam e clordiazepossido sarebbero le molecole più sicure.

Una recente metanalisi di 8 studi prospettici di coorte10 ha evidenziato che l’assunzione di BDZ nel primo trimestre non aumenta il rischio di malformazioni cardiache o altre malformazioni fetali. I risultati di questa metanalisi sono in linea con dati di studi precedenti11.

 

Conclusioni

La gravidanza non costituisce una controindicazione assoluta alle BDZ, tuttavia questi farmaci devono essere prescritti con cautela, valutando caso per caso il rapporto rischio/beneficio. Anche i disturbi mentali che sono alla base della necessità di questi farmaci, come ansia e insonnia, non devono essere sottovalutati, in quanto potenzialmente in grado di esercitare un effetto sfavorevole sull’esito della gravidanza. Nel caso non vi fosse un’alternativa efficace al trattamento con BDZ, queste andrebbero sempre somministrate per il minor tempo possibile e alla minima dose terapeutica, sotto stretto controllo medico.

 

 

Fonti

  1. Andrade C. Gestational Exposure to Benzodiazepines, 1: The Risk of Spontaneous Abortion Examined Through the Prism of Research Design. J Clin Psychiatry. 2019; 24;80(5). pii: 19f13076
  2. Sheehy O, et al. Association Between Incident Exposure to Benzodiazepines in Early Pregnancy and Risk of Spontaneous Abortion. JAMA Psychiatry. 2019 May 15. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.0963
  3. Grigoriadis S, et al. Maternal Anxiety During Pregnancy and the Association With Adverse Perinatal Outcomes: Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Psychiatry. 2018 4;79(5). pii: 17r12011
  4. Koelewijn JM, et al. Possible relationship between general and pregnancy-related anxiety during the first half of pregnancy and the birth process: a prospective cohort study. BMJ Open 2017;7:e013413
  5. farmaciegravidanza.gov.it.
  6. Okun ML, et al. A review of sleep-promoting medications used in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2015; 212:428-41
  7. Wikner BN, et al. Use of benzodiazepines and benzodiazepine receptor agonists during pregnancy: neonatal outcome and congenital malformations. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 1203-10
  8. Bellantuono C, et al. Benzodiazepine exposure in pregnancy and risk of major malformations: a critical overview. Gen Hosp Psychiatry. 2013 Jan-Feb;35(1):3-8
  9. Enato E, et al. The fetal safety of benzodiazepines: an updated meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can. 2011; 33:46-8
  10. Iqbal MM, et al. Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate, and the nursing infant. Psychiatr Serv 2002; 53:39-49
  11. Andrade C. Gestational Exposure to Benzodiazepines, 2: The Risk of Congenital Malformations Examined Through the Prism of Compatibility Intervals. J Clin Psychiatry. 2019; 80(5): 19f13081

 

 

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