La sclerosi multipla colpisce soprattutto il sesso femminile e si stima che il 30 % siano donne in peri-post-menopausa. Alcuni sintomi caratteristici della sclerosi multipla, come disturbi cognitivi, dell’umore o dell’apparato genito-urinario, possono sovrapporsi a quelli della menopausa, rappresentando per il clinico una sfida nella diagnosi differenziale e nel trattamento.
Premessa
La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica infiammatoria immuno-mediata, demielinizzante, con un tasso di incidenza maggiore nelle donne rispetto agli uomini (3:1). L’esordio avviene soprattutto in età giovanile, ma di recente stanno aumentando i casi di esordio in età più avanzata. Con l’età è frequente il passaggio dalla forma recidivante-remittente alla forma progressiva, con accumulo più rapido di disabilità. Questo passaggio può coincidere con la transizione menopausale, i cui sintomi si sommano alla malattia di base, peggiorando le condizioni cliniche. Alcuni di questi sintomi, come ansia, disturbi dell’umore e disturbi cognitivi, possono sovrapporsi in maniera tale da rendere difficile la distinzione tra peggioramento per storia naturale della malattia e transizione menopausale.
Il ruolo degli ormoni sessuali nel decorso della SM: un dibattito ancora aperto
L’ipotesi di un ruolo significativo degli ormoni sessuali nel decorso della SM è supportata dalla presenza di recettori sulle cellule del sistema immunitario. In particolare gli estrogeni esercitano un effetto modulatorio su diverse funzioni a livello dei diversi tipi di cellule del sistema immunitario, come si evince dalla seguente tabella:
| Cellule immunitarie | Effetto degli estrogeni |
| Neutrofili | Regolano chemiotassi, infiltrazione, produzione di anione superossido, mieloperossidasi. Inducono chemiochine e citochine (TNF-a, IL-6, IL-1b). |
| Macrofagi | Regolano la chemiotassi e l’attività fagocitaria, inducono le citochine (IL-6, TNF-a, ON, i NOS). |
| Cellule dendritiche (CD) | Favoriscono la differenziazione delle CD da immature a funzionalmente mature. |
| Cellule Th1 | Incrementano l’espressione di IFN-g |
| Cellule Th2 | Nessun effetto o effetto stimolatorio sulla secrezione di IL-4 e l’espressione del fattore di trascrizione GATA-3. |
| Cellule Treg | Promuovono l’espansione delle cellule Treg. |
| Cellule B | Aumentano le plasmacellule e il numero di cellule che producono autoanticorpi. Interferiscono con la maturazione delle cellule B. |
Mod. da: Ysrraelit MC & Correale J. Immunology. 2022.
E2 esercita principalmente un effetto antinfiammatorio, inibendo la produzione di citochine pro-infiammatorie, come TNF-a, IL-6, IL-1b, così come l’attivazione dei Natural Killer (NK), inducendo l’espressione di citochine antinfiammatorie, come IL-4 e IL-10 e favorendo il profilo del fenotipo Th2 con attivazione delle cellule Treg. Tuttavia a concentrazioni più basse, come quelle che si riscontrano in fase preovulatoria, E2 attiva un profilo pro-infiammatorio, con stimolazione di TNF-a, IFN-g, produzione di IL-1 e dell’attività dei NK. Diversi studi condotti sull’andamento della malattia in relazione alle fasi della vita riproduttiva femminile, hanno dato risultati di difficile interpretazione sugli effetti della transizione menopausale, per la difficoltà di separare le cause di peggioramento dovute all’età. Alcuni studi condotti su biomarker periferici di immunosenescenza, suggeriscono che nella SM si verifica una immunosenescenza precoce, la quale si potrebbe sommare a quella indotta dalla carenza estrogenica. Alcuni studi hanno evidenziato che il declino della riserva ovarica si associa, nelle donne con SM, ad una accelerazione della neurodegenerazione, con perdita della sostanza grigia corticale. Tuttavia, in mancanza di un gruppo di controllo maschile, non è possibile escludere che questi fenomeni agiscano in modo indipendente. Un altro fenomeno che si osserva nell’immunosenescenza, è l’aumentata produzione di citochine infiammatorie, che notoriamente peggiora la neuroinfiammazione, con comparsa di sintomi cognitivi, per i quali, in questo caso, resta difficile stabilire l’origine strettamente menopausale rispetto al processo di invecchiamento fisiologico.
La vulnerabilità psicologica delle donne con SM durante la transizione menopausale
Circa il 65% delle donne con SM manifestano sintomi cognitivi, soprattutto perdita di memoria, difficoltà nel mantenere la concentrazione e l’attenzione, lentezza nell’elaborazione delle informazioni. Per questi sintomi non vi sono attualmente evidenze di differenze tra uomini e donne con SM e si presume che siano dovuti agli anni di malattia e alla senescenza piuttosto che alla carenza estrogenica. Anche ansia e depressione sono sintomi più comuni nelle persone con SM rispetto alla popolazione generale. Si presume che alcuni fattori siano responsabili di una maggiore vulnerabilità psicologica nelle donne con SM in menopausa. Ad esempio, la trasformazione della SM in forma progressiva, frequente dopo i 45 anni, coincide con la transizione menopausale, entrambe condizioni che incidono negativamente sul tono dell’umore. I disturbi del sonno, un altro fattore di rischio di disturbi dell’umore, è più frequente nelle donne con SM rispetto agli uomini (>50%). Un sonno disturbato può peggiorare i problemi cognitivi e la fatica, quest’ultima molto comune nella SM e riconducibile al danno assonale; tuttavia durante la transizione menopausale si può osservare un peggioramento.
Disfunzioni dell’apparato urogenitale
I sintomi urogenitali sono molto comuni nella SM, specie con l’avanzare della malattia. Studi clinici hanno dimostrato un peggioramento di questi sintomi dopo la menopausa, infatti le donne con SM in menopausa ne sono maggiormente affette rispetto alla popolazione generale.
Anche l’osteoporosi è più severa e compare più precocemente nelle donne con SM, fenomeno verosimilmente riconducibile al ricorso al trattamento prolungato con cortico-steroidi.
Infine, anche il rischio cardiovascolare è più elevato nelle donne con SM in postmenopausa, a seguito dell’utilizzo di alcuni DMTs (disease modifying treatments), come ad esempio fingolimod.
Alla luce di queste evidenze, emerge con chiarezza che le donne in menopausa con SM necessitano un’attenzione clinica specifica, non solo per salvaguardare la qualità di vita, ma anche per ridurre gli effetti della menopausa stessa su possibili interferenze negative sul decorso della malattia.
Fonte
- Bove R, et al. Effects of menopause in women with multiple sclerosis: An evidence-based r eview. Front Neurol. 2021; 12:554375. doi: 10.3389/fneur.2021.554375
- Ysrraelit MC & Correale J. Impact of sex hormones on immune function and multiple sclerosis development. Immunology. 2018; 156, 9–22
